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第11章 细胞信号转导课件PPT
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这是一份第11章 细胞信号转导课件PPT，共60页。PPT课件主要包含了本章主要内容，细胞通讯与信号转导，第一节，第二节，第三节，第四节，本章内容提要等内容，欢迎下载使用。
G-蛋白偶联受体及其介导的信号转导
介导并调控细胞基因表达的受体及其信号通路
细胞信号转导的整合与控制
一、细胞通信（cell cmmunicatin）
细胞通信（cell cmmunicatin）：指细胞产生的胞外信号与靶细胞表面相应的受体结合，引发受体构象改变而激活，进而导致细胞内信号转导通路建立，最终调节靶细胞的代谢、结构功能或基因表达，并表现为靶细胞整体的生物学效应细胞通信可概括为3 种类型信号细胞通过分泌胞外化学信号进行细胞间通信细胞间接触性依赖的通讯（cntact-dependent signaling）动物相邻细胞间形成间隙连接（gap junctin）、植物细胞间通过胞间连丝（plasmdesma）
信号转导 （signal transductin）
信号转导：是实现细胞间通信的关键过程，它是协调多细胞生物细胞间功能，控制细胞生长和分裂，组织发生与形态建成所必需的，也是细胞感知并应对外界环境刺激而进行生理学反应的基础
不同类型的细胞间通信方式
内分泌（endcrine）旁分泌（paracrine）自分泌（autcrine）突触信号传递（synaptic signaling）细胞间接触依赖性的通讯
图11-1 不同类型的细胞间通讯方式
细胞表面受体所介导的细胞通讯步骤
信号细胞合成并释放信号分子至细胞外 运输信号分子至靶细胞信号分子与靶细胞表面受体特异性结合并导致受体改变构象而激活活化的受体激活靶细胞内一种或多种下游信号转导蛋白或小分子第二信使引发细胞代谢、功能或基因表达的改变信号的解除并导致细胞反应终止
二、细胞的信号分子与受体
信号分子（signal mlecule）受体（receptr）第二信使（secnd messenger）分子开关（mlecular switches）
（一）信号分子（signal mlecule）
气体性信号分子（gaseus signal mlecules）：NO、CO；可以自由扩散，进入细胞直接激活效应酶产生第二信使疏水性信号分子：主要是甾类激素和甲状腺素；可穿过质膜进入细胞，与细胞内核受体结合形成激素- 受体复合物，调节基因表达亲水性信号分子：神经递质、局部介质和多数蛋白类激素；不能透过靶细胞质膜；通过与靶细胞表面受体结合，经信号转换，在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性，引起细胞应答反应
受体是一类能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子；绝大多数受体都是蛋白质且多为糖蛋白，少数受体是糖脂（如霍乱毒素受体和百日咳毒素受体），有的受体是糖蛋白和糖脂组成的复合物（如促甲状腺素受体）细胞内受体（intracellular receptr）：位于细胞质基质或核基质中，主要识别和结合小的脂溶性信号分子细胞表面受体（cell-surface receptr）：主要识别和结合亲水性信号分子，包括分泌型信号分子或膜结合型信号分子
（二）受体（receptr）
细胞表面受体（cell-surface receptr）
离子通道偶联受体（in channel-cupled receptrs）：又称配体门离子通道（ligand-gated channel）或递质门离子通道（transmitter-gated channel） G 蛋白偶联受体（G-prtein-cupled receptrs， GPCRs） ：细胞表面受体中最大家族酶联受体（enzyme-linked receptrs）：一类是受体胞内结构域具有潜在酶活性，另一类是受体本身不具酶活性，而是受体胞内段与酶相联系
图11-2 三种类型的细胞表面受体（A）离子通道偶联受体；（B）G- 蛋白偶联受体；（C）酶联受体
2 类基本的细胞应答反应
受体一般至少有两个功能域：结合配体的功能域及产生效应的功能域，分别具有结合特异性和效应特异性。细胞信号转导始于胞外信号分子与靶细胞表面受体的结合，通过信号转导途径将胞外信号转换为胞内信号，结果诱发两类基本的细胞应答反应：快反应（短期反应）：改变细胞内特殊的酶类和其他蛋白质的活性或功能，进而影响细胞代谢功能或细胞运动等慢反应（长期反应）：通过修饰细胞内转录因子刺激或有时阻遏特异靶基因的表达，从而改变细胞特异性蛋白的表达量
图11-3 通过细胞表面受体转导胞外信号诱发两类基本细胞应答反应——快反应和慢反应
Figure 15-9 Mlecular Bilgy f the Cell (© Garland Science 2008)
不同靶细胞以不同方式应答于相同化学信号
第二信使学说（secnd messenger thery）：胞外化学信号（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，导致产生胞内信号（第二信使），从而引发靶细胞内一系列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止
（三）第二信使与分子开关
第二信使（secnd messenger ）
第二信使（secnd messenger）是指在胞内产生的非蛋白类小分子，其浓度变化（增加或减少）应答胞外信号与细胞表面受体的结合，调节细胞内酶和非酶蛋白质的活性，从而在细胞信号转导途径中行使携带和放大信号的功能目前公认的第二信使：cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3
图11-4 4 种常见的细胞内第二信使及其主要效应
分子开关（mlecular switches）
在细胞信号转导过程中，两类在进化上保守的胞内蛋白，它们分别通过激活机制和失活机制精确控制细胞内一系列信号传递的级联反应可分为三类：GTPase 分子开关调控蛋白蛋白激酶/ 蛋白磷酸水解酶钙调蛋白
GTPase 超家族：三聚体GTP 结合蛋白单体 GTP 结合蛋白
图11-5 GTPase 开关调控蛋白活化（开）与失活（关）的转换通过结合GTP 的水解，GTPase 开关蛋白由活化态转换为失活态，该过程受GAPs 和RGSs 的促进，受GDIs 的抑制；GTPase 开关蛋白的再活化被GEFs 的促进
（1）GTPase 分子开关调控蛋白
（2）蛋白激酶(prtein kinase)/蛋白磷酸水解酶(prtein phsphatase)
通过蛋白激酶（prtein kinase）使靶蛋白磷酸化，通过蛋白磷酸水解酶（prtein phsphatase）使靶蛋白去磷酸化，从而调节靶蛋白的活性
图11-6 靶蛋白磷酸化和去磷酸化是细胞调节靶蛋白活性的一个普遍机制在该图例中，当靶蛋白被磷酸化时活化；去磷酸化时失活，有些靶蛋白具有相反的变化模式
（3）钙调蛋白（calmdulin，CaM）
每个CaM 分子具有4 个Ca2+ 离子结合位点CaM 通过与Ca2+ 的结合或解离而分别处于活化或失活的“开启”或“关闭”状态Ca2+-CaM 复合物可结合多种酶及其它靶蛋白，修饰其活性
三、信号转导系统及其特性
（一）信号转导系统的基本组成及信号蛋白的相互作用
细胞表面受体介导的信号通路由5个步骤组成受体特异性识别并结合胞外信号分子，形成受体- 配体复合物， 导致受体激活受体构象改变，信号初级跨膜转导，靶细胞内产生第二信使或活化的信号蛋白通过胞内第二信使或细胞内信号蛋白复合物的装配，起始胞内信号放大的级联反应（signaling cascades） 细胞应答反应受体的脱敏（desensitizatin）或受体下调（dwn-regulatin），终止或降低细胞反应
图11-7 细胞表面受体介导的细胞信号转导系统的组成
蛋白质模式结合域（mdular binding dmains）
细胞内信号蛋白的相互作用是靠蛋白质模式结合域特异性介导模式结合域通常由40～120 个氨基酸残基组成，一侧有较浅凹陷的球形结构域、不具酶活性、但能识别特定基序或蛋白质上特定修饰位点、它们与识别对象的亲和性较弱，因而有利于快速和反复进行精细的组合式网络调控SH2（Src hmlgy 2 dmain）是研究蛋白质互作的原型模式结构域，由约100 个氨基酸残基组成
图11-8 细胞内信号蛋白之间的相互作用是靠蛋白质模式结合域所特异性介导的示意图图中具有SH2 结构域的蛋白，具有相似的三维结构，每一成员可特异性结合围绕磷酸酪氨酸残基的氨基酸序列；IRS 为胰岛素受体底物
（二）细胞内信号蛋白复合物的装配
细胞表面受体和某些细胞内信号蛋白通过与大的支架蛋白结合预先形成细胞内信号复合物，当受体结合胞外信号被激活后，再依次激活细胞内信号蛋白并向下游传递表面受体结合胞外信号被激活后，受体胞内段多个氨基酸残基位点发生自磷酸化作用，为细胞内不同的信号蛋白提供锚定位点，形成短暂的信号转导复合物分别介导可能不同的下游事件受体结合胞外信号被激活后，在邻近质膜上形成修饰的肌醇磷脂分子，从而募集具有PH 结构域的信号蛋白，装配形成信号复合物
图11-9 细胞内信号蛋白复合物装配的三种类型
（三）信号转导系统的主要特性
特异性（specificity）放大效应（amplificatin）网络化与反馈（feedback）调节机制整合作用（integratin）
Sme Basic Types f Signaling Pathways
G-蛋白偶联受体的结构与作用机制
G-蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路
一、G- 蛋白偶联受体的结构与作用机制
G 蛋白偶联受体（GPCR）是细胞表面受体中最大的多样性家族G- 蛋白是三聚体GTP 结合调节蛋白（trimeric GTP-binding regulatry prtein）的简称，位于质膜内胞浆一侧，由Gα、Gβ、Gγ 三个亚基组成，Gβ 和Gγ 亚基以异二聚体形式存在，Gα 和Gβγ 亚基分别通过共价结合的脂分子锚定在质膜上
G- 蛋白偶联受体（GPCR）所介导信号转导通路的共同元件
G- 蛋白偶联受体均具有7 次跨膜的α 螺旋结构，即都含有7 个疏水肽段形成的跨膜α- 螺旋区和相似的三维结构，N- 端在细胞外侧，C- 端在细胞胞质侧均偶联一个三聚体G- 蛋白，其功能是作为分子开关，以促成该蛋白在“活化”与“失活”两种状态之间转换均具有与质膜结合的效应器蛋白（effectr prtein），细胞表面通过G- 蛋白偶联的受体有三种效应器蛋白，包括离子通道蛋白、腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase） 和磷酸脂酶C（phsphlipase C，PLC）在信号通路中均具有参与反馈调节或导致受体脱敏的蛋白；受体脱敏（desensitizatin）又称之为适应（adaptatin）
G- 蛋白偶联受体的结构
图11-10 G- 蛋白耦联受体的结构模式图
7 transmembrane -helicesExtracellular N-term, intracellular C-termC-terminus interacts with dwnstream effectrs
The Nbel Prize in Chemistry 2012
"fr studies f G-prtein-cupled receptrs"
α亚基有三个功能位点：①GTP结合位点; ②鸟苷三磷酸水解酶(GTPase)活性; ③ADP-核糖化位点
The G Prtein Activatin/Inactivatin Cycle
与G- 蛋白偶联受体相联系的效应蛋白的激活普遍机制
图11-11 与G- 蛋白偶联受体相联系的效应蛋白的激活普遍机制三聚体G- 蛋白解离活化的步骤如下：① 配体（激素）结合诱发受体构象改变；② 活化受体与Gα 亚基结合；③ 活化的受体引发Gα 亚基构象改变，致使GDP 与G- 蛋白解离； ④ GTP 与Gα 亚基结合，引发Gα 亚基与受体和Gβγ 亚基解离；⑤ 配体- 受体复合物解离，Gα 亚基结合并激活效应蛋白；⑥ GTP 水解成GDP，引发Gα 亚基与效应蛋白解离并重新与Gβγ 亚基结合，恢复到三聚体G- 蛋白的静息状态
fr their discvery f "G-prteins and the rle f these prteins in signal transductin in cells".
三聚体GTP 结合调节蛋白由Gα、Gβ、Gr 三个亚基组成现已知人类 基因组至少编码27 种Gα 亚基，5 种Gβ 亚 基和13 种Gγ 亚基
The Nbel Prize in Physilgy r Medicine 1994
哺乳类三聚体G蛋白的主要种类及其效应器
二、G- 蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路
根据效应器蛋白不同，分3类激活离子通道激活或抑制腺苷酸环化酶，以cAMP 为第二信使激活磷脂酶C ，以IP3 和DAG 作为双信使
（一）激活离子通道的G- 蛋白偶联受体所介导的信号通路
1. 心肌细胞上M 型乙酰胆碱受体激活G 蛋白开启K+ 通道
M- 型乙酰胆碱受体（muscarinic acetylchline receptrs）与乙酰胆碱结合后活化，导致Gαi- 亚基结合的GDP 被GTP 取代，引发三聚体Gi 蛋白解离，Gβγ亚基释放，诱发心肌细胞质膜上相关的效应器K+ 通道开启，引发细胞内K+ 外流，从而导致细胞膜超极化（hyperplarizatin）
图11-12 心肌细胞上 M- 型乙酰胆碱受体的活化与效应器K+ 通道的开启的工作模型这类受体通过三聚体Gi 蛋白与K+ 通道相联系，乙酰胆碱的结合以常见的方式引发Giα 亚基活化并与Gβγ 解离。在本例中，释放的Gβγ亚基（而不是Giα-GTP）结合并打开K+ 通道，K+ 通透性增加，使膜超极化，降低心肌细胞收缩频率。当与Giα 结合的GTP 水解形成GDP时，Giα-GDP 重新与Gβγ
视紫红质为7次跨膜蛋白，由视蛋白和视黄醛组成光信号→Rh激活→Gt活化→cGMP磷酸二酯酶激活→胞内cGMP减少→Na+离子通道关闭→离子浓度下降→膜超极化→神经递质释放减少→视觉反应
2. 激活Gt 蛋白偶联的光敏感受体诱发cGMP门控阳离子通道的关闭
2. 激活Gt- 蛋白偶联的光敏感受体诱发cGMP-门控阳离子通道的关闭
图11-13 视杆细胞中Gt- 蛋白偶联的光受体（视紫红质）- 诱导的阳离子通道的关闭（A）视杆细胞结构模式图；（B）Gt- 蛋白偶联的光受体介导的信号反应：在盘膜上活化的单分子视蛋白可以活化500 个Gtα 分子，每个Gtα 分子又活化cGMP 磷酸二脂酶（PDE），这是视觉系统中信号放大的初级阶段；然后光诱导的cGMP 的减少导致非选择性阳离子通道的关闭，当光刺激停止，cGMP 又逐渐恢复到原来水平；（C）豚鼠）视杆细胞电镜结构
（二）激活或抑制腺苷酸环化酶的G 蛋白偶联受体
调控系统主要涉及5 种蛋白组分：①刺激性激素的受体（receptr fr sitimulatry hrmne，Rs）， ② 抑制性激素的受体（receptr fr inhibitry hrmne，Ri）， ③ 刺激性G 蛋白（sitimulatry G-prteins cmplex，Gs），④抑制性G 蛋白（inhibitry G-prteins cmplex，Gi），⑤腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，AC）
图11-14 在脂肪细胞受激素诱导的腺苷酸环化酶的激活与抑制不同的激素- 受体复合物，偶联不同的G- 蛋白（Gs 和Gi），相同的Gβγ 亚基，不同的Gα 亚基（Gsα 和Giα），导致Gsα-GTP 激活腺苷酸环化酶，而Giα-GTP 抑制腺苷酸环化酶的活性
不同的受体- 配体复合物或者刺激或者抑制腺苷酸环化酶活性
刺激性激素与相应刺激性受体（Rs）结合，偶联刺激性三聚体G 蛋白，刺激腺苷酸环化酶活性，提高靶细胞cAMP 水平抑制性激素与相应抑制性受体（Ri）结合，偶联抑制性三聚体G 蛋白，抑制腺苷酸环化酶活性，降低靶细胞cAMP 水平
Cyclic AMP signaling pathway
腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，AC）
腺苷酸环化酶（AC）：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+存在下，催化ATP生成cAMP环腺苷酸磷酸二酯酶（PDE）：可降解cAMP 生成5′-AMP，导致细胞内cAMP 水平下降
图11-15 哺乳类腺苷酸环化酶的结构与该酶同Gsα-GTP 的相互作用A. 哺乳类腺苷酸环化酶的结构示意图：12 次跨膜蛋白，含2 个胞质侧催化结构域，2 个膜整合结构域（每个含6 个跨膜α- 螺旋）。B. 包含牛Gsα 亚基、狗的Ⅴ型腺苷酸环化酶和鼠的Ⅱ型腺苷酸环化酶催化结构域的重组三维结构
腺苷酸环化酶（AC）和环腺苷酸磷酸二酯酶
蛋白激酶A（prtein kinase A，PKA）
PKA 是含有2 个调节亚基和2 个催化亚基四聚体，每个R 亚基上有2 个cAMP 结合位点cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A
图11-16 cAMP 特异性地活化cAMP 依赖的PKA，释放其催化亚基
1. cAMP-PKA 信号通路对肝细胞和肌肉细胞糖原代谢的调节
图11-17 cAMP-PKA 信号通路对肝细胞和肌肉细胞糖原代谢的调节PKA：蛋白激酶A；PP：磷蛋白磷酸酶；GPK：糖原磷酸化酶激酶；GP：糖原磷酸化酶；GS：糖原合酶；IP：磷蛋白磷酸酶抑制蛋白；G-1-P：葡萄糖-1- 磷酸
2. cAMP-PKA 信号通路对真核细胞基因表达的调控
图11-18 cAMP-PKA 信号通路对基因转录的激活：活化的PKA 磷酸化基因调控蛋白，进而激活靶基因转录
激素→ G- 蛋白偶联受体→ G- 蛋白→腺苷酸环化酶→ cAMP → cAMP 依赖的蛋白激酶A →基因调控蛋白（CREB）→基因转录
霍乱毒素（chlera txin）
霍乱毒素催化ADP核糖基共价结合到Gs的α亚基上，使α亚基丧失GTP酶活性，处于持续活化状态。导致霍乱患者细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻脱水
chlera txin
Clemens, J. et al. (2011) New-generatin vaccines against chleraNat. Rev. Gastrenterl. Hepatl. di:10.
Nature Reviews Micrbilgy 7, 110-119 (February 2009)di:10.1038/nrmicr2053
百日咳毒素（pertussis txin）
百日咳毒素催化Giα 亚基ADP-核糖基化，阻止了Giα 亚基上GDP 的释放，使Giα 亚基被“锁定”在非活化状态，Giα 亚基的失活导致气管上皮细胞内cAMP 水平增高，促使液体、电解质和黏液分泌减少
Fllwing binding t a sialglyprtein receptr, PT is endcytsed and retrgradely transprted t the endplasmic reticulum (ER). Frm the ER, the A subunit is delivered int the cytsl and travels t the plasma membrane, where it ADP-ribsylates the alpha-subunit f hetertrimeric G prteins, perturbing their regulatry functins and leading t an increase in the cAMP cncentratin that cntributes t the early suppressin f inflammatry cytkine prductin and inhibits the recruitment f immune cells t the site f infectin.
（三）激活磷酸脂酶C 和以1，4，5- 三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）作为双信使的GPCR介导的信号通路
图11-19 肌醇磷脂代谢途径：1，4，5- 三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）的合成来自膜结合的磷脂酰肌醇（PI）
Insitl phsphlipid signaling
胞外信号被膜受体接受后，同时产生两个胞内信使，分别激活两种不同的信号通路，即IP3/Ca2+ 和DAG/PKC 途径，实现细胞对外界信号的应答，因此又称之为“双信使系统”（duble messenger system）
Duble Messenger system
图11-20 IP3/Ca2+ 和DAG/PKC 双信使信号途径
1. IP3-Ca2+ 信号通路
IP3 与ER膜上的IP3- 门控 Ca2+ 通道结合，使其开启，引发贮存在ER中的Ca2+ 转移到细胞质基质中，使胞质中游离Ca2+ 浓度提高IP3 介导的Ca2+ 水平升高只是瞬时的，因为质膜和内质网膜上Ca2+ 泵的启动会分别将Ca2+ 泵出细胞和泵进内质网腔
图11-21 细胞内Ca2+ 水平调控示意图图11-22与心肌细胞钙火花A. Flu-3 染色心肌细胞的共聚焦线扫描显微图像，示钙火花的时间- 空间特征。B. 钙火花的立体图，高度代表Flu-3 荧光强度。钙星由细胞质膜上钙通道的钙内流形成，通过CICR触发钙火花
Ca2+-CaM复合体与钙调素激酶（CaM kinase）
Ca2+ 通过Ca2+ 应答蛋白间接发挥作用钙调素（calmdulin，CaM）是真核细胞中普遍存在的Ca2+ 应答蛋白；含4个结构域，每个结构域可结合一个Ca2+Ca2+ 与CaM 结合形成活化态的Ca2+-CaM 复合体，然后再与靶酶结合将其活化钙调素激酶（CaM kinase）是特别重要的一类靶酶
Figure 15-44 Mlecular Bilgy f the Cell (© Garland Science 2008)
An verview f Ca2+ regulatry in cells
2. Ca2+-NO-cGMP- 活化的蛋白激酶G 信号途径
图11-23 Ca2+-NO-cGMP- 活化的蛋白激酶G 信号途径作为血管内皮细胞应答乙酰胆碱GPCRs 的激活，激活磷酸酯酶C, 通过IP3-Ca2+/CaM 激活NO 合酶（NOS），在血管内皮细胞生成NO，扩散至血管平滑肌细胞激活鸟苷酸环化酶，生成cGMP 并作用于PKG，导致血管平滑肌舒张
Nitric Oxide Crsses the Plasma Membrane and Activates Intracellular Enzymes Directly
The Nbel Prize in Physilgy r Medicine 1998
"fr their discveries cncerning nitric xide as a signalling mlecule in the cardivascular system."
3. DAG-PKC 信号通路
PKC 是Ca2+ 和磷脂酰丝氨酸依赖性的丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶“短期生理效应”“长期生理效应”DAG 通过两种途径终止作用：一是被DAG 激酶磷酸化形成磷脂酸，进入肌醇磷脂代谢途径；二是被DAG 脂酶水解成单脂酰甘油
图11-24 活化的PKC 激活基因转录的两条细胞内途径一条是PKC 激活一系列磷酸化级联反应，导致MAP 激酶的磷酸化并使之活化，MAP 激酶磷酸化并活化基因调控蛋白Elk-1。Elk-1与另一种DNA 结合蛋白血清应答因子（SRF）共同结合在基因上短的 DNA 调控序列（血清应答元件，SRE）上。Elk-1 的磷酸化和活化，即可调节基因转录；另一条途径是PKC 的活化导致I-κB 磷酸化，使基因调控蛋白NF-κB 与I-κB 解离并进入细胞核，与相应的基因调控序列结合激活基因转录
酶联受体及其介导的细胞信号转导通路
其它调控基因表达的细胞表面受体及其介导的信号转导通路
一、酶联受体及其介导的细胞信号转导通路
催化性酶联受体（enzyme-linked receptrs）分属两大类：受体酪氨酸激酶（receptr tyrsine kinases，RTKs）；细胞因子受体（cytkine receptrs）。细分为五类：① 受体酪氨酸激酶；② 受体丝氨酸/ 苏氨酸激酶；③ 受体酪氨酸磷酸酯酶；④ 受体鸟苷酸环化酶；⑤ 酪氨酸蛋白激酶联系的受体两类受体具有类似的结构特征和作用机制：具有类似的结构，绝大多数是单次跨膜蛋白，其N- 端位于细胞外，是配体结合域，C- 端位于胞内，中间是疏水的跨膜α 螺旋具有基本相同的活化机制，二聚化（dimerizatin）是单次跨膜的酶联受体被激活的普遍机制受体胞内段的激酶活性或胞内段结合激酶的活性被激活后，在二聚体内特定的酪氨酸残基位点发生彼此交叉磷酸化（crss-phsphrylatin），又称之受体的自磷酸化（autphsphrylatin）
图11-25 受体酪氨酸激酶（RTKs）的7 个亚族
受体酪氨酸激酶（RTKs）和细胞因子受体（cytkine receptrs）
RTKs 胞内段自身含酪氨酸蛋白激酶结构域，具有酪氨酸蛋白激酶活性，并具有不同的酪氨酸残基自磷酸化位点，迄今已鉴定该家族类受体有50 余种，包括7 个亚族细胞因子受体（cytkine receptrs）胞内段结构域本身不具有激酶活性，但具有与胞质酪氨酸蛋白激酶（Jak kinases）的结合位点，是与酪氨酸蛋白激酶偶联的受体（tyrsine kinase-linked receptrs）
图11-26 配体结合所诱导的受体酪氨酸激酶（RTKs）的二聚化与自磷酸化图解（1）当细胞处于“静息”状态（没有结合配体），RTK 固有的激酶活性很低，激酶结构域柔韧的活化唇（activatin lip）未被磷酸化而呈现阻断激酶活性的构象；（2）配体结合，引发构象改变，促进受体二聚化，活化唇部位特定的酪氨酸残基被交叉磷酸化，解除激酶活性的阻断状态；（3）受体胞内段其它酪氨酸残基被进一步交叉磷酸化，结果促进蛋白激酶被激活，并提供下游信号蛋白的锚定位点
受体酪氨酸激酶（RTKs）的二聚化与自磷酸化
The Structure and Activatin f a Receptr Tyrsine Kinase
两类酶联受体所介导的信号转导通路
图11-27 两类酶联受体通过活化酪氨酸蛋白激酶所介导的信号转导通路示意图RTKs 和细胞因子受体激活多种信号转导途径，最终调控基因转录。（1）主要由细胞因子受体介导的最直接的信号通路：一种STAT 转录因子与活化受体结合并被磷酸化，进入核内直接激活转录；（2）一类接头蛋白（GRB2 或Shc）与活化受体结合，导致激活Ras-MAP 激酶信号途径；（3）和（4）通过募集磷酸脂酶cγ 和磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）到质膜上引发两种肌醇磷脂途径：通过升高Ca2+ 和激活蛋白激酶B（PKB）调解转录因子以及胞质蛋白活性，从而致使转录激活或阻遏以及修饰其它蛋白影响细胞代谢或细胞运动或细胞形状
（二）受体酪氨酸激酶介导的Ras-MAK 激酶信号通路
几乎所有RTKs 和细胞因子受体都能介导Ras-MAK 激酶信号通路
1. 胞外信号分子与接头蛋白
活化的RTK激活Ras蛋白：接头蛋白（adapter prteins）连接活化的RTK与Ras激活蛋白（如GEF ），导致GDP-GTP交换，活化的Ras蛋白诱发信号通路的“下游事件”
SH (Src hmlg regin)
src 基因首先在鸡肉瘤病毒（Rus sarcma virus）中发现Src位于胞质中，属于非受体型TK (tyrsine kinase) SH1 激酶活性区SH2 选择性结合磷酸化的Tyr残基SH3 选择性结合富含Pr的序列
Fig. 1. Organizatin f human Src. CL, catalytic lp; AS, activatin segment
Ras：rat sarcma；GTPase 开关蛋白Ras 蛋白（21KD）是ras 基因表达产物，是由190 个氨基酸残基组成的小分子单体GTP 结合蛋白，具有GTPase 活性，分布于质膜胞质一侧，结合GTP 时呈活化态，而结合GDP 时呈失活态
图11-28 Ras 蛋白 GTP-GDP 转换与机制
Ras 蛋白从失活态到活化态的转变，先要GDP 释放才有GTP 的结合，GDP 的释放需要鸟苷酸交换因子（GEF）参与；Ras 蛋白从活化态到失活态的转变，则要GTP 酶活化蛋白（GAP）的促进
活化的RTK激活Ras蛋白
生长因子受体结合蛋白GRB2，具有SH2 结构域，可直接与活化受体特异性磷酸酪氨酸残基结合，GRB2 还具有两个SH3 结构域，能结合并激活Ras-GEF（sn f sevenless，Ss）Ss 蛋白具有鸟苷酸交换因子活性，它与Ras 结合导致构象改变，使非活性的 Ras-GDP 转换成有活性的Ras-GTP
图11-29 伴随配体与RTKs（或细胞因子受体）结合，Ras 蛋白的活化（1）配体与受体结合导致二聚化和受体激活，形成磷酸酪氨酸残基特异性锚定位点；（2）胞质GRB2 接头蛋白与活化受体特异性磷酸酪氨酸残基和胞质Ss 蛋白结合，在质膜胞质面形成细胞内信号转导复合物；（3）鸟苷酸交换因子Ss 的活性促进GDP/GTP 转换，形成活化的Ras-GTP
3. Ras-MAPK 磷酸化级联反应
配体→ RTK → Ras → Raf（MAPKKK） → MAPKK → MAPK →进入细胞核→其他激酶或基因调控蛋白（转录因子）的磷酸化修饰，对基因表达产生多种效应
图11-30 活化的Ras 蛋白激活的MAPK 磷酸化级联反应
Ras-MAPK 通路
图11-31 Jak-STAT 信号通路
（三）细胞因子受体与JAK/STAT 信号通路
细胞因子（cytkines）是由细胞分泌的影响和调控细胞增殖、分化与成熟的活性因子细胞因子受体（cytkine receptrs）是细胞表面一类与酪氨酸蛋白激酶偶联的受体（tyrsine kinase-linked receptrs）细胞因子受体本身不具有酶活性，但胞内段具有与胞质酪氨酸蛋白激酶（Jakkinases）的结合位点，即受体活性依赖于非受体酪氨酸蛋白激酶（nnreceptr Tyr kinases）Janus 激酶（Janus kinase，JAK） 家族N- 端结构域与受体结合，C- 端为酪氨酸激酶结构域信号转导子和转录激活子（signal transducer and activatr f transcriptin，STAT）
促红细胞生成素（Ep）及其受体所介导的信号转导途径
图11-32 促红细胞生成素（Ep）及其受体所介导的信号转导途径概观
红细胞生成素（erythrpietin ,EPO）是细胞因子的一种，在骨髓造血微环境下促进红细胞的生成EPO由肾皮质肾小管周围间质细胞和肝脏分泌的一种激素样物质，为分子量6-7万的糖蛋白肾性贫血是各种因素造成肾Ep产生不足所致的贫血EPO属基因兴奋剂，可以增加人体内红细胞数量，从而使肌肉获得更好的氧供，增强运动员的耐力
JAK-STAT-Signal transductin
（四）PI3K-PKB（Akt）信号通路
Activatin f the PI3K-Akt Pathway by a Receptr Tyrsine Kinase
The effects f Akt activatin n Cell Cycle prgressin
1. PI3K-PKB（Akt）信号通路及其组成
磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）既具有Ser/Thr 激酶活性，又具有磷脂酰肌醇激酶的活性PI3K 由2 个亚基组成：一个p110 催化亚基；一个p85 调节亚基，具有SH2 结构域，可结合活化的RTKs 和多种细胞因子受体胞内段磷酸酪氨酸残基，从而被募集到质膜，使其催化亚基靠近质膜内小叶的磷脂酰肌醇蛋白激酶B（PKB）是一种分子量约为60 KD 的Ser/Thr 蛋白激酶，为逆转录病毒癌基因v-akt 的编码产物故又称Akt
图11-33 PI3K-PKB 信号通路
2. PI3K-PKB 信号通路的生物学作用
促进细胞生存促进胰岛素刺激的葡萄糖摄取与储存调节细胞内蛋白质分选或内吞/ 内化过程
（五）TGF-β 受体及其TGF-β-Smad 信号通路
转化生长因子-β（transfrming grwth factr-β，TGF-β）由多种动物细胞合成与分泌，以非活性形式储存在细胞胞外基质中的信号分子超家族通过细胞表面酶联受体发挥作用；受体的激酶活性能直接磷酸化并激活特殊类型的转录因子Smads，进入核内调节基因表达
图11-34 TGF-β—Smad 信号通路1a. 某些细胞中，TGF-β 与RIII 受体结合，并由RIII 将信号分子传递给RII 受体（具有组成型激酶活性）；1b. 有些细胞中，信号分子直接与RII 受体结合；2. 结合配体的RII 受体募集并磷酸化RI 受体（RI 受体不直接结合配体），RI 受体激酶活性的抑制被释放；3. 活化的RI 受体磷酸化Smad3 或另外R-Smad，引起构象改变，解除NLS 的掩蔽；4. 两分子磷酸化的R-Smad（Smad3）与未磷酸化的C-Smad（Smad4） 以及imp-β 相结合， 形成大的细胞质复合物；5，6. 复合物转位到核内，Ran-GTP 使imp-β 与NLS 解离；7. 核内转录因子（TEF3）与Smad3/Smad4 复合物结合，形成活化型复合物，调节特定靶基因的转录
二、其它调控基因表达的细胞表面受体及其介导的信号转导通路
Fig. Several cmmn types f cell-surface receptrs and signal transductin pathways. (a) The cytslic dmains f many receptrs are prtein kinases r are tightly assciated with a cytslic kinase; cmmnly the kinases are activated by ligand binding fllwed by receptr dimerizatin. Sme f these kinases directly phsphrylate and activate transcriptin factrs 1 r ther signaling prteins. Many f these receptrs als activate small GTP-binding “switch” prteins such as Ras 2 . Many signal transductin pathways, such as thse activated by Ras, invlve several kinases; in these pathways, ne kinase phsphrylates and thus activates (r ccasinally inhibits) the activity f anther kinase. Many f the kinases in these pathways phsphrylate multiple prtein targets, including transcriptin factrs, which are usually different in different cells. (b) Other receptrs, mainly thse with seven membrane-spanning segments, activate the larger GTP binding Gα prteins, which in turn activate specific kinases r ther signaling prteins. (c) Several signaling pathways invlve disassembly f a multiprtein cmplex in the cytsl, releasing a transcriptin factr that then translcates int the nucleus. (d) Sme signaling pathways are irreversible; in many cases, prtelytic cleavage f a receptr releases an active transcriptin factr.
（一）Wnt 受体和Hedgehg 受体介导的信号通路
Wnt 受体和Hedgehg 受体7 次跨膜，但不激活G- 蛋白 “静息”状态下，两条相关的信号通路中关键转录因子被泛素化修饰，作为蛋白酶体识别和切割降解的靶标，表现为失活状态信号通路的激活涉及大的胞质蛋白复合物的解体（去装配）、泛素化的抑制和活性转录因子的释放，再转位到核内调控基因表达
Crsstalk between Snic Hedgehg, Wnt, and Ntch signal transductin pathways
1. Wnt-β-Catenin 信号通路
Wnt 是一组富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白β-Catenin 是转录调控蛋白，在胞质中的稳定及其在核内的累积是Wnt 信号通路中关键事件Wnt-β-Catenin 信号通路是胚胎发育中最重要的调控途径之一，对多细胞生物体轴的形成和分化、组织器官建成、组织干细胞的更新与分化等至关重要
图11-35 Wnt-β-Catenin 信号通路a. 缺乏Wnt 信号，β-Catenin 与Axin 介导的胞质蛋白复合物结合，利于β-Catenin被GSK3 磷酸化， 磷酸化的β-Catenin 泛素化后被蛋白酶体识别和降解，转录因子TCF 与抑制因子结合在核内作为阻遏物抑制靶基因转录。b. Wnt 信号与受体Fz 结合，引发LRP 被GSK3 和其它激酶磷酸化，从而使Axin 与LRP结合， 致使Axin/APC/GSK3/β-Catenin 复合物解离，防止β-Catenin 被GSK3 磷酸化而免于降解并在细胞中富集，转位到核内与TCF 结合，激活靶基因转录
2. Hedgehg 受体介导的信号通路
Hedgehg（Hh）是一种由信号细胞所分泌的局域性蛋白质信号分子Hedgehg 受体有3 种跨膜蛋白：Patched（Ptc）、Smthened（Sm）和iHg 蛋白，介导细胞对Hh 信号的应答反应
图11-36 Hedgehg 信号通路示意图Hedgehg 受体有3 种跨膜蛋白：Ptc 跨膜12 次，Sm 跨膜7 次，iHg 蛋白单次跨膜但胞外段具有类免疫球蛋白（Ig）和类III 型纤粘连蛋白（FN）结构域。A. 缺乏Hh 信号情况下，受体Ptc 蛋白抑制胞内膜泡上的Sm 蛋白，细胞内形成胞质调节蛋白复合物并与微管结合，在复合物中关键的转录因子Ci 被各种激酶磷酸化，磷酸化的Ci 作为靶标由泛素/ 蛋白酶体相关蛋白（Slimb）的作用下水解形成Ci75 片段，此片段作为Hh- 应答基因的阻遏物发挥作用，进入核内抑制靶基因表达。B. 在有Hh 存在情况下，Hh 与Ptc 结合抑制Ptc 活性，引发Ptc 被内吞、消化，从而解除对Sm 的抑制，然后Sm 通过膜泡融合移位到质膜，并被CK1 和PKA 两种激酶磷酸化，与Sm 结合的Cs2 和Fu 蛋白超磷酸化，致使 Fu/Cs2/Ci 复合物从微管上解离下来并去装配，从而形成稳定形式的Ci，进入核内并与CREB 结合蛋白（CBP）结合，作为靶基因的转录激活子而发挥作用
（二）NF-κB 和Ntch 信号通
Cannical and nn-cannical Ntch signaling
1. NF-κB 信号通路
NF-κB 是一种核转录因子；NF-κB 蛋白家族包括五个含有Rel hmlgy dmain(RHD)的蛋白
图11-37 NF-κB 信号通路图解细胞处于“静息”状态下，NF-κB 在细胞质中与一种抑制物I-κBα 结合，处于非活化状态；同源区的NLS 也因抑制物的结合被掩盖。当细胞受到外界信号刺激时，胞质中I-κB 激酶复合物被激活并磷酸化I-κB 抑制物N- 端2 个丝氨酸残基（步骤1 和2）。E3 泛素连接酶快速识别I-κB 的磷酸化丝氨酸残基并使I-κB 发生多聚泛素化，进而导致 I-κB 被泛素依赖性蛋白酶体降解（步骤3 和4）。I-κB 的降解使NF-κB 解除束搏并暴露NLS，然后NF-κB 转位进入核内激活靶基因的转录（步骤5 和6）
2. Ntch 信号通路
Ntch 信号通路是一种细胞间接触依赖性的通讯方式信号分子及其受体均是膜整合蛋白；信号转导的启动依赖于信号细胞的信号蛋白与相邻应答细胞的受体蛋白的相互作用，信号激活的受体发生两次切割，释放转录因子，调节应答细胞的分化方向，决定细胞的发育命运
图11-38 Ntch/Delta 信号通路图解Ntch 蛋白在ER合成后转运至高尔基体，在高尔基体反面管网区被蛋白酶切割，产生一个胞外亚单位和一个跨膜-胞质亚单位；在未与其它细胞配体相互作用时，两个亚单位彼此以非共价键结合（步骤1）。随着与相邻信号细胞配体（Delta）的结合，应答细胞的Ntch 蛋白便发生两次蛋白切割过程：首先被结合在膜上的基质金属蛋白酶ADAM 切割，然后释放出Ntch 的胞外片段（步骤2）； 第二次切割发生在Ntch 蛋白疏水的跨膜区，由跨膜复合物γ- 分泌酶负责催化完成，切割后释放Ntch 蛋白的胞质片段（活性形式）（步骤3），转位到核内与其它转录因子协同作用，调节靶基因的表达，从而影响发育过程中细胞命运的决定（步骤4）
细胞对信号的应答反应具有发散性或收敛性特征
蛋白激酶的网络整合信息
信号的控制：受体的脱敏与下调
一、细胞对信号的应答反应具有发散性（divergence）或收敛性（cnvergence）特征
细胞外信号的强度或持续时间的不同控制反应的性质不同细胞中的同样受体，但因不同的胞内信号蛋白，可引发不同的下游通路细胞通过整合不同通路的输入信号，调节细胞对信号的反应（收敛或发散）
图11-39 细胞应答信号反应的收敛性特征
图11-32 促红细胞生成素（Ep）及其受体所介导的信号发散
二、蛋白激酶的网络整合信息
细胞信号转导最重要特征之一是构成复杂的信号网络系统（signal netwrk system）“交叉对话”（crss talk）：信号网络系统中各种信号通路之间的交互关系蛋白激酶的网络整合信息是不同信号通路之间实现“交叉对话”的一种重要方式
图11-40 由两类受体介导的细胞内平行的信号通路与它们之间的网络关系
Fig. Signaling Crsstalk
三、信号的控制：受体的脱敏与下调
靶细胞对信号分子的脱敏机制有5 种方式：受体没收（receptr sequestratin）受体下调（receptr dwn-regulatin）受体失活（receptr inactivatin）信号蛋白失活（inactivatin f signaling prtein）抑制性蛋白产生（prductin f inhibitry prtein）
图11-41 β-Arrestin 在GPCR 脱敏和信号转导中的作用
Simplified representatin f majr signal transductin pathways in mammals
G-蛋白偶联受体及其介导的信号转导
介导并调控细胞基因表达的受体及其信号通路
细胞信号转导的整合与控制
一、细胞通信（cell cmmunicatin）
细胞通信（cell cmmunicatin）：指细胞产生的胞外信号与靶细胞表面相应的受体结合，引发受体构象改变而激活，进而导致细胞内信号转导通路建立，最终调节靶细胞的代谢、结构功能或基因表达，并表现为靶细胞整体的生物学效应细胞通信可概括为3 种类型信号细胞通过分泌胞外化学信号进行细胞间通信细胞间接触性依赖的通讯（cntact-dependent signaling）动物相邻细胞间形成间隙连接（gap junctin）、植物细胞间通过胞间连丝（plasmdesma）
信号转导 （signal transductin）
信号转导：是实现细胞间通信的关键过程，它是协调多细胞生物细胞间功能，控制细胞生长和分裂，组织发生与形态建成所必需的，也是细胞感知并应对外界环境刺激而进行生理学反应的基础
不同类型的细胞间通信方式
内分泌（endcrine）旁分泌（paracrine）自分泌（autcrine）突触信号传递（synaptic signaling）细胞间接触依赖性的通讯
图11-1 不同类型的细胞间通讯方式
细胞表面受体所介导的细胞通讯步骤
信号细胞合成并释放信号分子至细胞外 运输信号分子至靶细胞信号分子与靶细胞表面受体特异性结合并导致受体改变构象而激活活化的受体激活靶细胞内一种或多种下游信号转导蛋白或小分子第二信使引发细胞代谢、功能或基因表达的改变信号的解除并导致细胞反应终止
二、细胞的信号分子与受体
信号分子（signal mlecule）受体（receptr）第二信使（secnd messenger）分子开关（mlecular switches）
（一）信号分子（signal mlecule）
气体性信号分子（gaseus signal mlecules）：NO、CO；可以自由扩散，进入细胞直接激活效应酶产生第二信使疏水性信号分子：主要是甾类激素和甲状腺素；可穿过质膜进入细胞，与细胞内核受体结合形成激素- 受体复合物，调节基因表达亲水性信号分子：神经递质、局部介质和多数蛋白类激素；不能透过靶细胞质膜；通过与靶细胞表面受体结合，经信号转换，在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性，引起细胞应答反应
受体是一类能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子；绝大多数受体都是蛋白质且多为糖蛋白，少数受体是糖脂（如霍乱毒素受体和百日咳毒素受体），有的受体是糖蛋白和糖脂组成的复合物（如促甲状腺素受体）细胞内受体（intracellular receptr）：位于细胞质基质或核基质中，主要识别和结合小的脂溶性信号分子细胞表面受体（cell-surface receptr）：主要识别和结合亲水性信号分子，包括分泌型信号分子或膜结合型信号分子
（二）受体（receptr）
细胞表面受体（cell-surface receptr）
离子通道偶联受体（in channel-cupled receptrs）：又称配体门离子通道（ligand-gated channel）或递质门离子通道（transmitter-gated channel） G 蛋白偶联受体（G-prtein-cupled receptrs， GPCRs） ：细胞表面受体中最大家族酶联受体（enzyme-linked receptrs）：一类是受体胞内结构域具有潜在酶活性，另一类是受体本身不具酶活性，而是受体胞内段与酶相联系
图11-2 三种类型的细胞表面受体（A）离子通道偶联受体；（B）G- 蛋白偶联受体；（C）酶联受体
2 类基本的细胞应答反应
受体一般至少有两个功能域：结合配体的功能域及产生效应的功能域，分别具有结合特异性和效应特异性。细胞信号转导始于胞外信号分子与靶细胞表面受体的结合，通过信号转导途径将胞外信号转换为胞内信号，结果诱发两类基本的细胞应答反应：快反应（短期反应）：改变细胞内特殊的酶类和其他蛋白质的活性或功能，进而影响细胞代谢功能或细胞运动等慢反应（长期反应）：通过修饰细胞内转录因子刺激或有时阻遏特异靶基因的表达，从而改变细胞特异性蛋白的表达量
图11-3 通过细胞表面受体转导胞外信号诱发两类基本细胞应答反应——快反应和慢反应
Figure 15-9 Mlecular Bilgy f the Cell (© Garland Science 2008)
不同靶细胞以不同方式应答于相同化学信号
第二信使学说（secnd messenger thery）：胞外化学信号（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，导致产生胞内信号（第二信使），从而引发靶细胞内一系列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止
（三）第二信使与分子开关
第二信使（secnd messenger ）
第二信使（secnd messenger）是指在胞内产生的非蛋白类小分子，其浓度变化（增加或减少）应答胞外信号与细胞表面受体的结合，调节细胞内酶和非酶蛋白质的活性，从而在细胞信号转导途径中行使携带和放大信号的功能目前公认的第二信使：cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3
图11-4 4 种常见的细胞内第二信使及其主要效应
分子开关（mlecular switches）
在细胞信号转导过程中，两类在进化上保守的胞内蛋白，它们分别通过激活机制和失活机制精确控制细胞内一系列信号传递的级联反应可分为三类：GTPase 分子开关调控蛋白蛋白激酶/ 蛋白磷酸水解酶钙调蛋白
GTPase 超家族：三聚体GTP 结合蛋白单体 GTP 结合蛋白
图11-5 GTPase 开关调控蛋白活化（开）与失活（关）的转换通过结合GTP 的水解，GTPase 开关蛋白由活化态转换为失活态，该过程受GAPs 和RGSs 的促进，受GDIs 的抑制；GTPase 开关蛋白的再活化被GEFs 的促进
（1）GTPase 分子开关调控蛋白
（2）蛋白激酶(prtein kinase)/蛋白磷酸水解酶(prtein phsphatase)
通过蛋白激酶（prtein kinase）使靶蛋白磷酸化，通过蛋白磷酸水解酶（prtein phsphatase）使靶蛋白去磷酸化，从而调节靶蛋白的活性
图11-6 靶蛋白磷酸化和去磷酸化是细胞调节靶蛋白活性的一个普遍机制在该图例中，当靶蛋白被磷酸化时活化；去磷酸化时失活，有些靶蛋白具有相反的变化模式
（3）钙调蛋白（calmdulin，CaM）
每个CaM 分子具有4 个Ca2+ 离子结合位点CaM 通过与Ca2+ 的结合或解离而分别处于活化或失活的“开启”或“关闭”状态Ca2+-CaM 复合物可结合多种酶及其它靶蛋白，修饰其活性
三、信号转导系统及其特性
（一）信号转导系统的基本组成及信号蛋白的相互作用
细胞表面受体介导的信号通路由5个步骤组成受体特异性识别并结合胞外信号分子，形成受体- 配体复合物， 导致受体激活受体构象改变，信号初级跨膜转导，靶细胞内产生第二信使或活化的信号蛋白通过胞内第二信使或细胞内信号蛋白复合物的装配，起始胞内信号放大的级联反应（signaling cascades） 细胞应答反应受体的脱敏（desensitizatin）或受体下调（dwn-regulatin），终止或降低细胞反应
图11-7 细胞表面受体介导的细胞信号转导系统的组成
蛋白质模式结合域（mdular binding dmains）
细胞内信号蛋白的相互作用是靠蛋白质模式结合域特异性介导模式结合域通常由40～120 个氨基酸残基组成，一侧有较浅凹陷的球形结构域、不具酶活性、但能识别特定基序或蛋白质上特定修饰位点、它们与识别对象的亲和性较弱，因而有利于快速和反复进行精细的组合式网络调控SH2（Src hmlgy 2 dmain）是研究蛋白质互作的原型模式结构域，由约100 个氨基酸残基组成
图11-8 细胞内信号蛋白之间的相互作用是靠蛋白质模式结合域所特异性介导的示意图图中具有SH2 结构域的蛋白，具有相似的三维结构，每一成员可特异性结合围绕磷酸酪氨酸残基的氨基酸序列；IRS 为胰岛素受体底物
（二）细胞内信号蛋白复合物的装配
细胞表面受体和某些细胞内信号蛋白通过与大的支架蛋白结合预先形成细胞内信号复合物，当受体结合胞外信号被激活后，再依次激活细胞内信号蛋白并向下游传递表面受体结合胞外信号被激活后，受体胞内段多个氨基酸残基位点发生自磷酸化作用，为细胞内不同的信号蛋白提供锚定位点，形成短暂的信号转导复合物分别介导可能不同的下游事件受体结合胞外信号被激活后，在邻近质膜上形成修饰的肌醇磷脂分子，从而募集具有PH 结构域的信号蛋白，装配形成信号复合物
图11-9 细胞内信号蛋白复合物装配的三种类型
（三）信号转导系统的主要特性
特异性（specificity）放大效应（amplificatin）网络化与反馈（feedback）调节机制整合作用（integratin）
Sme Basic Types f Signaling Pathways
G-蛋白偶联受体的结构与作用机制
G-蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路
一、G- 蛋白偶联受体的结构与作用机制
G 蛋白偶联受体（GPCR）是细胞表面受体中最大的多样性家族G- 蛋白是三聚体GTP 结合调节蛋白（trimeric GTP-binding regulatry prtein）的简称，位于质膜内胞浆一侧，由Gα、Gβ、Gγ 三个亚基组成，Gβ 和Gγ 亚基以异二聚体形式存在，Gα 和Gβγ 亚基分别通过共价结合的脂分子锚定在质膜上
G- 蛋白偶联受体（GPCR）所介导信号转导通路的共同元件
G- 蛋白偶联受体均具有7 次跨膜的α 螺旋结构，即都含有7 个疏水肽段形成的跨膜α- 螺旋区和相似的三维结构，N- 端在细胞外侧，C- 端在细胞胞质侧均偶联一个三聚体G- 蛋白，其功能是作为分子开关，以促成该蛋白在“活化”与“失活”两种状态之间转换均具有与质膜结合的效应器蛋白（effectr prtein），细胞表面通过G- 蛋白偶联的受体有三种效应器蛋白，包括离子通道蛋白、腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase） 和磷酸脂酶C（phsphlipase C，PLC）在信号通路中均具有参与反馈调节或导致受体脱敏的蛋白；受体脱敏（desensitizatin）又称之为适应（adaptatin）
G- 蛋白偶联受体的结构
图11-10 G- 蛋白耦联受体的结构模式图
7 transmembrane -helicesExtracellular N-term, intracellular C-termC-terminus interacts with dwnstream effectrs
The Nbel Prize in Chemistry 2012
"fr studies f G-prtein-cupled receptrs"
α亚基有三个功能位点：①GTP结合位点; ②鸟苷三磷酸水解酶(GTPase)活性; ③ADP-核糖化位点
The G Prtein Activatin/Inactivatin Cycle
与G- 蛋白偶联受体相联系的效应蛋白的激活普遍机制
图11-11 与G- 蛋白偶联受体相联系的效应蛋白的激活普遍机制三聚体G- 蛋白解离活化的步骤如下：① 配体（激素）结合诱发受体构象改变；② 活化受体与Gα 亚基结合；③ 活化的受体引发Gα 亚基构象改变，致使GDP 与G- 蛋白解离； ④ GTP 与Gα 亚基结合，引发Gα 亚基与受体和Gβγ 亚基解离；⑤ 配体- 受体复合物解离，Gα 亚基结合并激活效应蛋白；⑥ GTP 水解成GDP，引发Gα 亚基与效应蛋白解离并重新与Gβγ 亚基结合，恢复到三聚体G- 蛋白的静息状态
fr their discvery f "G-prteins and the rle f these prteins in signal transductin in cells".
三聚体GTP 结合调节蛋白由Gα、Gβ、Gr 三个亚基组成现已知人类 基因组至少编码27 种Gα 亚基，5 种Gβ 亚 基和13 种Gγ 亚基
The Nbel Prize in Physilgy r Medicine 1994
哺乳类三聚体G蛋白的主要种类及其效应器
二、G- 蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路
根据效应器蛋白不同，分3类激活离子通道激活或抑制腺苷酸环化酶，以cAMP 为第二信使激活磷脂酶C ，以IP3 和DAG 作为双信使
（一）激活离子通道的G- 蛋白偶联受体所介导的信号通路
1. 心肌细胞上M 型乙酰胆碱受体激活G 蛋白开启K+ 通道
M- 型乙酰胆碱受体（muscarinic acetylchline receptrs）与乙酰胆碱结合后活化，导致Gαi- 亚基结合的GDP 被GTP 取代，引发三聚体Gi 蛋白解离，Gβγ亚基释放，诱发心肌细胞质膜上相关的效应器K+ 通道开启，引发细胞内K+ 外流，从而导致细胞膜超极化（hyperplarizatin）
图11-12 心肌细胞上 M- 型乙酰胆碱受体的活化与效应器K+ 通道的开启的工作模型这类受体通过三聚体Gi 蛋白与K+ 通道相联系，乙酰胆碱的结合以常见的方式引发Giα 亚基活化并与Gβγ 解离。在本例中，释放的Gβγ亚基（而不是Giα-GTP）结合并打开K+ 通道，K+ 通透性增加，使膜超极化，降低心肌细胞收缩频率。当与Giα 结合的GTP 水解形成GDP时，Giα-GDP 重新与Gβγ
视紫红质为7次跨膜蛋白，由视蛋白和视黄醛组成光信号→Rh激活→Gt活化→cGMP磷酸二酯酶激活→胞内cGMP减少→Na+离子通道关闭→离子浓度下降→膜超极化→神经递质释放减少→视觉反应
2. 激活Gt 蛋白偶联的光敏感受体诱发cGMP门控阳离子通道的关闭
2. 激活Gt- 蛋白偶联的光敏感受体诱发cGMP-门控阳离子通道的关闭
图11-13 视杆细胞中Gt- 蛋白偶联的光受体（视紫红质）- 诱导的阳离子通道的关闭（A）视杆细胞结构模式图；（B）Gt- 蛋白偶联的光受体介导的信号反应：在盘膜上活化的单分子视蛋白可以活化500 个Gtα 分子，每个Gtα 分子又活化cGMP 磷酸二脂酶（PDE），这是视觉系统中信号放大的初级阶段；然后光诱导的cGMP 的减少导致非选择性阳离子通道的关闭，当光刺激停止，cGMP 又逐渐恢复到原来水平；（C）豚鼠）视杆细胞电镜结构
（二）激活或抑制腺苷酸环化酶的G 蛋白偶联受体
调控系统主要涉及5 种蛋白组分：①刺激性激素的受体（receptr fr sitimulatry hrmne，Rs）， ② 抑制性激素的受体（receptr fr inhibitry hrmne，Ri）， ③ 刺激性G 蛋白（sitimulatry G-prteins cmplex，Gs），④抑制性G 蛋白（inhibitry G-prteins cmplex，Gi），⑤腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，AC）
图11-14 在脂肪细胞受激素诱导的腺苷酸环化酶的激活与抑制不同的激素- 受体复合物，偶联不同的G- 蛋白（Gs 和Gi），相同的Gβγ 亚基，不同的Gα 亚基（Gsα 和Giα），导致Gsα-GTP 激活腺苷酸环化酶，而Giα-GTP 抑制腺苷酸环化酶的活性
不同的受体- 配体复合物或者刺激或者抑制腺苷酸环化酶活性
刺激性激素与相应刺激性受体（Rs）结合，偶联刺激性三聚体G 蛋白，刺激腺苷酸环化酶活性，提高靶细胞cAMP 水平抑制性激素与相应抑制性受体（Ri）结合，偶联抑制性三聚体G 蛋白，抑制腺苷酸环化酶活性，降低靶细胞cAMP 水平
Cyclic AMP signaling pathway
腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，AC）
腺苷酸环化酶（AC）：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+存在下，催化ATP生成cAMP环腺苷酸磷酸二酯酶（PDE）：可降解cAMP 生成5′-AMP，导致细胞内cAMP 水平下降
图11-15 哺乳类腺苷酸环化酶的结构与该酶同Gsα-GTP 的相互作用A. 哺乳类腺苷酸环化酶的结构示意图：12 次跨膜蛋白，含2 个胞质侧催化结构域，2 个膜整合结构域（每个含6 个跨膜α- 螺旋）。B. 包含牛Gsα 亚基、狗的Ⅴ型腺苷酸环化酶和鼠的Ⅱ型腺苷酸环化酶催化结构域的重组三维结构
腺苷酸环化酶（AC）和环腺苷酸磷酸二酯酶
蛋白激酶A（prtein kinase A，PKA）
PKA 是含有2 个调节亚基和2 个催化亚基四聚体，每个R 亚基上有2 个cAMP 结合位点cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A
图11-16 cAMP 特异性地活化cAMP 依赖的PKA，释放其催化亚基
1. cAMP-PKA 信号通路对肝细胞和肌肉细胞糖原代谢的调节
图11-17 cAMP-PKA 信号通路对肝细胞和肌肉细胞糖原代谢的调节PKA：蛋白激酶A；PP：磷蛋白磷酸酶；GPK：糖原磷酸化酶激酶；GP：糖原磷酸化酶；GS：糖原合酶；IP：磷蛋白磷酸酶抑制蛋白；G-1-P：葡萄糖-1- 磷酸
2. cAMP-PKA 信号通路对真核细胞基因表达的调控
图11-18 cAMP-PKA 信号通路对基因转录的激活：活化的PKA 磷酸化基因调控蛋白，进而激活靶基因转录
激素→ G- 蛋白偶联受体→ G- 蛋白→腺苷酸环化酶→ cAMP → cAMP 依赖的蛋白激酶A →基因调控蛋白（CREB）→基因转录
霍乱毒素（chlera txin）
霍乱毒素催化ADP核糖基共价结合到Gs的α亚基上，使α亚基丧失GTP酶活性，处于持续活化状态。导致霍乱患者细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻脱水
chlera txin
Clemens, J. et al. (2011) New-generatin vaccines against chleraNat. Rev. Gastrenterl. Hepatl. di:10.
Nature Reviews Micrbilgy 7, 110-119 (February 2009)di:10.1038/nrmicr2053
百日咳毒素（pertussis txin）
百日咳毒素催化Giα 亚基ADP-核糖基化，阻止了Giα 亚基上GDP 的释放，使Giα 亚基被“锁定”在非活化状态，Giα 亚基的失活导致气管上皮细胞内cAMP 水平增高，促使液体、电解质和黏液分泌减少
Fllwing binding t a sialglyprtein receptr, PT is endcytsed and retrgradely transprted t the endplasmic reticulum (ER). Frm the ER, the A subunit is delivered int the cytsl and travels t the plasma membrane, where it ADP-ribsylates the alpha-subunit f hetertrimeric G prteins, perturbing their regulatry functins and leading t an increase in the cAMP cncentratin that cntributes t the early suppressin f inflammatry cytkine prductin and inhibits the recruitment f immune cells t the site f infectin.
（三）激活磷酸脂酶C 和以1，4，5- 三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）作为双信使的GPCR介导的信号通路
图11-19 肌醇磷脂代谢途径：1，4，5- 三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）的合成来自膜结合的磷脂酰肌醇（PI）
Insitl phsphlipid signaling
胞外信号被膜受体接受后，同时产生两个胞内信使，分别激活两种不同的信号通路，即IP3/Ca2+ 和DAG/PKC 途径，实现细胞对外界信号的应答，因此又称之为“双信使系统”（duble messenger system）
Duble Messenger system
图11-20 IP3/Ca2+ 和DAG/PKC 双信使信号途径
1. IP3-Ca2+ 信号通路
IP3 与ER膜上的IP3- 门控 Ca2+ 通道结合，使其开启，引发贮存在ER中的Ca2+ 转移到细胞质基质中，使胞质中游离Ca2+ 浓度提高IP3 介导的Ca2+ 水平升高只是瞬时的，因为质膜和内质网膜上Ca2+ 泵的启动会分别将Ca2+ 泵出细胞和泵进内质网腔
图11-21 细胞内Ca2+ 水平调控示意图图11-22与心肌细胞钙火花A. Flu-3 染色心肌细胞的共聚焦线扫描显微图像，示钙火花的时间- 空间特征。B. 钙火花的立体图，高度代表Flu-3 荧光强度。钙星由细胞质膜上钙通道的钙内流形成，通过CICR触发钙火花
Ca2+-CaM复合体与钙调素激酶（CaM kinase）
Ca2+ 通过Ca2+ 应答蛋白间接发挥作用钙调素（calmdulin，CaM）是真核细胞中普遍存在的Ca2+ 应答蛋白；含4个结构域，每个结构域可结合一个Ca2+Ca2+ 与CaM 结合形成活化态的Ca2+-CaM 复合体，然后再与靶酶结合将其活化钙调素激酶（CaM kinase）是特别重要的一类靶酶
Figure 15-44 Mlecular Bilgy f the Cell (© Garland Science 2008)
An verview f Ca2+ regulatry in cells
2. Ca2+-NO-cGMP- 活化的蛋白激酶G 信号途径
图11-23 Ca2+-NO-cGMP- 活化的蛋白激酶G 信号途径作为血管内皮细胞应答乙酰胆碱GPCRs 的激活，激活磷酸酯酶C, 通过IP3-Ca2+/CaM 激活NO 合酶（NOS），在血管内皮细胞生成NO，扩散至血管平滑肌细胞激活鸟苷酸环化酶，生成cGMP 并作用于PKG，导致血管平滑肌舒张
Nitric Oxide Crsses the Plasma Membrane and Activates Intracellular Enzymes Directly
The Nbel Prize in Physilgy r Medicine 1998
"fr their discveries cncerning nitric xide as a signalling mlecule in the cardivascular system."
3. DAG-PKC 信号通路
PKC 是Ca2+ 和磷脂酰丝氨酸依赖性的丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶“短期生理效应”“长期生理效应”DAG 通过两种途径终止作用：一是被DAG 激酶磷酸化形成磷脂酸，进入肌醇磷脂代谢途径；二是被DAG 脂酶水解成单脂酰甘油
图11-24 活化的PKC 激活基因转录的两条细胞内途径一条是PKC 激活一系列磷酸化级联反应，导致MAP 激酶的磷酸化并使之活化，MAP 激酶磷酸化并活化基因调控蛋白Elk-1。Elk-1与另一种DNA 结合蛋白血清应答因子（SRF）共同结合在基因上短的 DNA 调控序列（血清应答元件，SRE）上。Elk-1 的磷酸化和活化，即可调节基因转录；另一条途径是PKC 的活化导致I-κB 磷酸化，使基因调控蛋白NF-κB 与I-κB 解离并进入细胞核，与相应的基因调控序列结合激活基因转录
酶联受体及其介导的细胞信号转导通路
其它调控基因表达的细胞表面受体及其介导的信号转导通路
一、酶联受体及其介导的细胞信号转导通路
催化性酶联受体（enzyme-linked receptrs）分属两大类：受体酪氨酸激酶（receptr tyrsine kinases，RTKs）；细胞因子受体（cytkine receptrs）。细分为五类：① 受体酪氨酸激酶；② 受体丝氨酸/ 苏氨酸激酶；③ 受体酪氨酸磷酸酯酶；④ 受体鸟苷酸环化酶；⑤ 酪氨酸蛋白激酶联系的受体两类受体具有类似的结构特征和作用机制：具有类似的结构，绝大多数是单次跨膜蛋白，其N- 端位于细胞外，是配体结合域，C- 端位于胞内，中间是疏水的跨膜α 螺旋具有基本相同的活化机制，二聚化（dimerizatin）是单次跨膜的酶联受体被激活的普遍机制受体胞内段的激酶活性或胞内段结合激酶的活性被激活后，在二聚体内特定的酪氨酸残基位点发生彼此交叉磷酸化（crss-phsphrylatin），又称之受体的自磷酸化（autphsphrylatin）
图11-25 受体酪氨酸激酶（RTKs）的7 个亚族
受体酪氨酸激酶（RTKs）和细胞因子受体（cytkine receptrs）
RTKs 胞内段自身含酪氨酸蛋白激酶结构域，具有酪氨酸蛋白激酶活性，并具有不同的酪氨酸残基自磷酸化位点，迄今已鉴定该家族类受体有50 余种，包括7 个亚族细胞因子受体（cytkine receptrs）胞内段结构域本身不具有激酶活性，但具有与胞质酪氨酸蛋白激酶（Jak kinases）的结合位点，是与酪氨酸蛋白激酶偶联的受体（tyrsine kinase-linked receptrs）
图11-26 配体结合所诱导的受体酪氨酸激酶（RTKs）的二聚化与自磷酸化图解（1）当细胞处于“静息”状态（没有结合配体），RTK 固有的激酶活性很低，激酶结构域柔韧的活化唇（activatin lip）未被磷酸化而呈现阻断激酶活性的构象；（2）配体结合，引发构象改变，促进受体二聚化，活化唇部位特定的酪氨酸残基被交叉磷酸化，解除激酶活性的阻断状态；（3）受体胞内段其它酪氨酸残基被进一步交叉磷酸化，结果促进蛋白激酶被激活，并提供下游信号蛋白的锚定位点
受体酪氨酸激酶（RTKs）的二聚化与自磷酸化
The Structure and Activatin f a Receptr Tyrsine Kinase
两类酶联受体所介导的信号转导通路
图11-27 两类酶联受体通过活化酪氨酸蛋白激酶所介导的信号转导通路示意图RTKs 和细胞因子受体激活多种信号转导途径，最终调控基因转录。（1）主要由细胞因子受体介导的最直接的信号通路：一种STAT 转录因子与活化受体结合并被磷酸化，进入核内直接激活转录；（2）一类接头蛋白（GRB2 或Shc）与活化受体结合，导致激活Ras-MAP 激酶信号途径；（3）和（4）通过募集磷酸脂酶cγ 和磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）到质膜上引发两种肌醇磷脂途径：通过升高Ca2+ 和激活蛋白激酶B（PKB）调解转录因子以及胞质蛋白活性，从而致使转录激活或阻遏以及修饰其它蛋白影响细胞代谢或细胞运动或细胞形状
（二）受体酪氨酸激酶介导的Ras-MAK 激酶信号通路
几乎所有RTKs 和细胞因子受体都能介导Ras-MAK 激酶信号通路
1. 胞外信号分子与接头蛋白
活化的RTK激活Ras蛋白：接头蛋白（adapter prteins）连接活化的RTK与Ras激活蛋白（如GEF ），导致GDP-GTP交换，活化的Ras蛋白诱发信号通路的“下游事件”
SH (Src hmlg regin)
src 基因首先在鸡肉瘤病毒（Rus sarcma virus）中发现Src位于胞质中，属于非受体型TK (tyrsine kinase) SH1 激酶活性区SH2 选择性结合磷酸化的Tyr残基SH3 选择性结合富含Pr的序列
Fig. 1. Organizatin f human Src. CL, catalytic lp; AS, activatin segment
Ras：rat sarcma；GTPase 开关蛋白Ras 蛋白（21KD）是ras 基因表达产物，是由190 个氨基酸残基组成的小分子单体GTP 结合蛋白，具有GTPase 活性，分布于质膜胞质一侧，结合GTP 时呈活化态，而结合GDP 时呈失活态
图11-28 Ras 蛋白 GTP-GDP 转换与机制
Ras 蛋白从失活态到活化态的转变，先要GDP 释放才有GTP 的结合，GDP 的释放需要鸟苷酸交换因子（GEF）参与；Ras 蛋白从活化态到失活态的转变，则要GTP 酶活化蛋白（GAP）的促进
活化的RTK激活Ras蛋白
生长因子受体结合蛋白GRB2，具有SH2 结构域，可直接与活化受体特异性磷酸酪氨酸残基结合，GRB2 还具有两个SH3 结构域，能结合并激活Ras-GEF（sn f sevenless，Ss）Ss 蛋白具有鸟苷酸交换因子活性，它与Ras 结合导致构象改变，使非活性的 Ras-GDP 转换成有活性的Ras-GTP
图11-29 伴随配体与RTKs（或细胞因子受体）结合，Ras 蛋白的活化（1）配体与受体结合导致二聚化和受体激活，形成磷酸酪氨酸残基特异性锚定位点；（2）胞质GRB2 接头蛋白与活化受体特异性磷酸酪氨酸残基和胞质Ss 蛋白结合，在质膜胞质面形成细胞内信号转导复合物；（3）鸟苷酸交换因子Ss 的活性促进GDP/GTP 转换，形成活化的Ras-GTP
3. Ras-MAPK 磷酸化级联反应
配体→ RTK → Ras → Raf（MAPKKK） → MAPKK → MAPK →进入细胞核→其他激酶或基因调控蛋白（转录因子）的磷酸化修饰，对基因表达产生多种效应
图11-30 活化的Ras 蛋白激活的MAPK 磷酸化级联反应
Ras-MAPK 通路
图11-31 Jak-STAT 信号通路
（三）细胞因子受体与JAK/STAT 信号通路
细胞因子（cytkines）是由细胞分泌的影响和调控细胞增殖、分化与成熟的活性因子细胞因子受体（cytkine receptrs）是细胞表面一类与酪氨酸蛋白激酶偶联的受体（tyrsine kinase-linked receptrs）细胞因子受体本身不具有酶活性，但胞内段具有与胞质酪氨酸蛋白激酶（Jakkinases）的结合位点，即受体活性依赖于非受体酪氨酸蛋白激酶（nnreceptr Tyr kinases）Janus 激酶（Janus kinase，JAK） 家族N- 端结构域与受体结合，C- 端为酪氨酸激酶结构域信号转导子和转录激活子（signal transducer and activatr f transcriptin，STAT）
促红细胞生成素（Ep）及其受体所介导的信号转导途径
图11-32 促红细胞生成素（Ep）及其受体所介导的信号转导途径概观
红细胞生成素（erythrpietin ,EPO）是细胞因子的一种，在骨髓造血微环境下促进红细胞的生成EPO由肾皮质肾小管周围间质细胞和肝脏分泌的一种激素样物质，为分子量6-7万的糖蛋白肾性贫血是各种因素造成肾Ep产生不足所致的贫血EPO属基因兴奋剂，可以增加人体内红细胞数量，从而使肌肉获得更好的氧供，增强运动员的耐力
JAK-STAT-Signal transductin
（四）PI3K-PKB（Akt）信号通路
Activatin f the PI3K-Akt Pathway by a Receptr Tyrsine Kinase
The effects f Akt activatin n Cell Cycle prgressin
1. PI3K-PKB（Akt）信号通路及其组成
磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）既具有Ser/Thr 激酶活性，又具有磷脂酰肌醇激酶的活性PI3K 由2 个亚基组成：一个p110 催化亚基；一个p85 调节亚基，具有SH2 结构域，可结合活化的RTKs 和多种细胞因子受体胞内段磷酸酪氨酸残基，从而被募集到质膜，使其催化亚基靠近质膜内小叶的磷脂酰肌醇蛋白激酶B（PKB）是一种分子量约为60 KD 的Ser/Thr 蛋白激酶，为逆转录病毒癌基因v-akt 的编码产物故又称Akt
图11-33 PI3K-PKB 信号通路
2. PI3K-PKB 信号通路的生物学作用
促进细胞生存促进胰岛素刺激的葡萄糖摄取与储存调节细胞内蛋白质分选或内吞/ 内化过程
（五）TGF-β 受体及其TGF-β-Smad 信号通路
转化生长因子-β（transfrming grwth factr-β，TGF-β）由多种动物细胞合成与分泌，以非活性形式储存在细胞胞外基质中的信号分子超家族通过细胞表面酶联受体发挥作用；受体的激酶活性能直接磷酸化并激活特殊类型的转录因子Smads，进入核内调节基因表达
图11-34 TGF-β—Smad 信号通路1a. 某些细胞中，TGF-β 与RIII 受体结合，并由RIII 将信号分子传递给RII 受体（具有组成型激酶活性）；1b. 有些细胞中，信号分子直接与RII 受体结合；2. 结合配体的RII 受体募集并磷酸化RI 受体（RI 受体不直接结合配体），RI 受体激酶活性的抑制被释放；3. 活化的RI 受体磷酸化Smad3 或另外R-Smad，引起构象改变，解除NLS 的掩蔽；4. 两分子磷酸化的R-Smad（Smad3）与未磷酸化的C-Smad（Smad4） 以及imp-β 相结合， 形成大的细胞质复合物；5，6. 复合物转位到核内，Ran-GTP 使imp-β 与NLS 解离；7. 核内转录因子（TEF3）与Smad3/Smad4 复合物结合，形成活化型复合物，调节特定靶基因的转录
二、其它调控基因表达的细胞表面受体及其介导的信号转导通路
Fig. Several cmmn types f cell-surface receptrs and signal transductin pathways. (a) The cytslic dmains f many receptrs are prtein kinases r are tightly assciated with a cytslic kinase; cmmnly the kinases are activated by ligand binding fllwed by receptr dimerizatin. Sme f these kinases directly phsphrylate and activate transcriptin factrs 1 r ther signaling prteins. Many f these receptrs als activate small GTP-binding “switch” prteins such as Ras 2 . Many signal transductin pathways, such as thse activated by Ras, invlve several kinases; in these pathways, ne kinase phsphrylates and thus activates (r ccasinally inhibits) the activity f anther kinase. Many f the kinases in these pathways phsphrylate multiple prtein targets, including transcriptin factrs, which are usually different in different cells. (b) Other receptrs, mainly thse with seven membrane-spanning segments, activate the larger GTP binding Gα prteins, which in turn activate specific kinases r ther signaling prteins. (c) Several signaling pathways invlve disassembly f a multiprtein cmplex in the cytsl, releasing a transcriptin factr that then translcates int the nucleus. (d) Sme signaling pathways are irreversible; in many cases, prtelytic cleavage f a receptr releases an active transcriptin factr.
（一）Wnt 受体和Hedgehg 受体介导的信号通路
Wnt 受体和Hedgehg 受体7 次跨膜，但不激活G- 蛋白 “静息”状态下，两条相关的信号通路中关键转录因子被泛素化修饰，作为蛋白酶体识别和切割降解的靶标，表现为失活状态信号通路的激活涉及大的胞质蛋白复合物的解体（去装配）、泛素化的抑制和活性转录因子的释放，再转位到核内调控基因表达
Crsstalk between Snic Hedgehg, Wnt, and Ntch signal transductin pathways
1. Wnt-β-Catenin 信号通路
Wnt 是一组富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白β-Catenin 是转录调控蛋白，在胞质中的稳定及其在核内的累积是Wnt 信号通路中关键事件Wnt-β-Catenin 信号通路是胚胎发育中最重要的调控途径之一，对多细胞生物体轴的形成和分化、组织器官建成、组织干细胞的更新与分化等至关重要
图11-35 Wnt-β-Catenin 信号通路a. 缺乏Wnt 信号，β-Catenin 与Axin 介导的胞质蛋白复合物结合，利于β-Catenin被GSK3 磷酸化， 磷酸化的β-Catenin 泛素化后被蛋白酶体识别和降解，转录因子TCF 与抑制因子结合在核内作为阻遏物抑制靶基因转录。b. Wnt 信号与受体Fz 结合，引发LRP 被GSK3 和其它激酶磷酸化，从而使Axin 与LRP结合， 致使Axin/APC/GSK3/β-Catenin 复合物解离，防止β-Catenin 被GSK3 磷酸化而免于降解并在细胞中富集，转位到核内与TCF 结合，激活靶基因转录
2. Hedgehg 受体介导的信号通路
Hedgehg（Hh）是一种由信号细胞所分泌的局域性蛋白质信号分子Hedgehg 受体有3 种跨膜蛋白：Patched（Ptc）、Smthened（Sm）和iHg 蛋白，介导细胞对Hh 信号的应答反应
图11-36 Hedgehg 信号通路示意图Hedgehg 受体有3 种跨膜蛋白：Ptc 跨膜12 次，Sm 跨膜7 次，iHg 蛋白单次跨膜但胞外段具有类免疫球蛋白（Ig）和类III 型纤粘连蛋白（FN）结构域。A. 缺乏Hh 信号情况下，受体Ptc 蛋白抑制胞内膜泡上的Sm 蛋白，细胞内形成胞质调节蛋白复合物并与微管结合，在复合物中关键的转录因子Ci 被各种激酶磷酸化，磷酸化的Ci 作为靶标由泛素/ 蛋白酶体相关蛋白（Slimb）的作用下水解形成Ci75 片段，此片段作为Hh- 应答基因的阻遏物发挥作用，进入核内抑制靶基因表达。B. 在有Hh 存在情况下，Hh 与Ptc 结合抑制Ptc 活性，引发Ptc 被内吞、消化，从而解除对Sm 的抑制，然后Sm 通过膜泡融合移位到质膜，并被CK1 和PKA 两种激酶磷酸化，与Sm 结合的Cs2 和Fu 蛋白超磷酸化，致使 Fu/Cs2/Ci 复合物从微管上解离下来并去装配，从而形成稳定形式的Ci，进入核内并与CREB 结合蛋白（CBP）结合，作为靶基因的转录激活子而发挥作用
（二）NF-κB 和Ntch 信号通
Cannical and nn-cannical Ntch signaling
1. NF-κB 信号通路
NF-κB 是一种核转录因子；NF-κB 蛋白家族包括五个含有Rel hmlgy dmain(RHD)的蛋白
图11-37 NF-κB 信号通路图解细胞处于“静息”状态下，NF-κB 在细胞质中与一种抑制物I-κBα 结合，处于非活化状态；同源区的NLS 也因抑制物的结合被掩盖。当细胞受到外界信号刺激时，胞质中I-κB 激酶复合物被激活并磷酸化I-κB 抑制物N- 端2 个丝氨酸残基（步骤1 和2）。E3 泛素连接酶快速识别I-κB 的磷酸化丝氨酸残基并使I-κB 发生多聚泛素化，进而导致 I-κB 被泛素依赖性蛋白酶体降解（步骤3 和4）。I-κB 的降解使NF-κB 解除束搏并暴露NLS，然后NF-κB 转位进入核内激活靶基因的转录（步骤5 和6）
2. Ntch 信号通路
Ntch 信号通路是一种细胞间接触依赖性的通讯方式信号分子及其受体均是膜整合蛋白；信号转导的启动依赖于信号细胞的信号蛋白与相邻应答细胞的受体蛋白的相互作用，信号激活的受体发生两次切割，释放转录因子，调节应答细胞的分化方向，决定细胞的发育命运
图11-38 Ntch/Delta 信号通路图解Ntch 蛋白在ER合成后转运至高尔基体，在高尔基体反面管网区被蛋白酶切割，产生一个胞外亚单位和一个跨膜-胞质亚单位；在未与其它细胞配体相互作用时，两个亚单位彼此以非共价键结合（步骤1）。随着与相邻信号细胞配体（Delta）的结合，应答细胞的Ntch 蛋白便发生两次蛋白切割过程：首先被结合在膜上的基质金属蛋白酶ADAM 切割，然后释放出Ntch 的胞外片段（步骤2）； 第二次切割发生在Ntch 蛋白疏水的跨膜区，由跨膜复合物γ- 分泌酶负责催化完成，切割后释放Ntch 蛋白的胞质片段（活性形式）（步骤3），转位到核内与其它转录因子协同作用，调节靶基因的表达，从而影响发育过程中细胞命运的决定（步骤4）
细胞对信号的应答反应具有发散性或收敛性特征
蛋白激酶的网络整合信息
信号的控制：受体的脱敏与下调
一、细胞对信号的应答反应具有发散性（divergence）或收敛性（cnvergence）特征
细胞外信号的强度或持续时间的不同控制反应的性质不同细胞中的同样受体，但因不同的胞内信号蛋白，可引发不同的下游通路细胞通过整合不同通路的输入信号，调节细胞对信号的反应（收敛或发散）
图11-39 细胞应答信号反应的收敛性特征
图11-32 促红细胞生成素（Ep）及其受体所介导的信号发散
二、蛋白激酶的网络整合信息
细胞信号转导最重要特征之一是构成复杂的信号网络系统（signal netwrk system）“交叉对话”（crss talk）：信号网络系统中各种信号通路之间的交互关系蛋白激酶的网络整合信息是不同信号通路之间实现“交叉对话”的一种重要方式
图11-40 由两类受体介导的细胞内平行的信号通路与它们之间的网络关系
Fig. Signaling Crsstalk
三、信号的控制：受体的脱敏与下调
靶细胞对信号分子的脱敏机制有5 种方式：受体没收（receptr sequestratin）受体下调（receptr dwn-regulatin）受体失活（receptr inactivatin）信号蛋白失活（inactivatin f signaling prtein）抑制性蛋白产生（prductin f inhibitry prtein）
图11-41 β-Arrestin 在GPCR 脱敏和信号转导中的作用
Simplified representatin f majr signal transductin pathways in mammals
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